폐암 재발 극복하나 … 단국대 조정희 교수팀, 표적항암제 내성 원인 규명·새 치료전략 제시

단국대학교는 바이오융합대학 의생명과학부 의생명시스템학전공 조정희 교수팀이 폐암 표적항암제의 내성을 유발하는 암세포의 새로운 분자기전을 밝혀내고 치료 전략을 제시했다고 6일 밝혔다.

이번 연구는 성균관대 김훈 교수 연구팀과 공동으로 진행했다.

폐암은 전 세계 암 사망 원인 중 1위다. 폐암은 크게 소세포폐암과 비소세포폐암으로 나뉜다. 비소세포폐암은 전체 폐암의 85%쯤을 차지한다. 동양인 비소세포폐암 환자의 40~50%는 EGFR(표피성장인자 수용체) 유전자 돌연변이를 가지고 있어 EGFR 표적항암제가 표준 치료제로 사용된다.

문제는 EGFR 표적항암제는 초기엔 뛰어난 치료 효과를 보이지만, 시간이 지나면 대부분의 환자에서 약물 내성이 생겨 암이 재발한다는 점이다. EGFR 변이 비소세포폐암의 재발률은 암 진단 당시 병기에 따라 다르지만, 3기일 땐 최대 70% 이상의 재발률을 경험한다고 알려져 있다.

연구팀은 폐암 세포 모델을 대상으로 대단위 전장유전체와 전사체를 통합 분석한 결과 약물 내성을 획득한 일부 암세포에서 염색체 밖 DNA(이하 ecDNA)가 새롭게 형성되는 것을 확인했다. 이 ecDNA를 통해 RAF1 유전자가 비정상적으로 증폭돼 EGFR 표적항암제 내성을 유발하는 것을 규명했다. 쉽게 말하면 연구진은 EGFR 표적항암제가 암세포의 성장 신호를 차단하자 일부 살아남은 암세포가 염색체 밖에 작은 DNA 조각(ecDNA)을 일종의 ‘우회로’로 만드는 것을 확인했다. 그리고 이 ‘염색체 밖 DNA(ecDNA)’에서 신호 전달 유전자인 RAF1이 과도하게 증폭되면서 RAF1이 차단된 EGFR 역할을 대신해 암세포가 다시 증식하는 기전을 밝혀냈다.

연구진은 다양한 세포 모델과 동물실험을 통해 RAF1 활성을 억제하거나 ecDNA 형성을 차단하면 기존 EGFR 표적항암제에 대한 반응성이 크게 회복된다는 사실도 확인했다.

조정희 교수는 “이번 연구는 ecDNA와 RAF1을 새로운 치료 표적으로 제시하고, 기존 EGFR 표적항암제와 병용하면 약물 내성과 재발을 극복할 수 있다는 새로운 방향을 제시했다는 점에서 의미가 크다”며 “향후 ecDNA 기반 내성 예측 바이오마커와 정밀 의료 기반의 차세대 항암제 개발 연구를 지속할 계획”이라고 말했다.

이번 연구 성과는 생화학·분자생물학 분야 세계적 권위의 학술지 ‘시그널 트랜스덕션 앤드 타기티드 테라피(Signal Transduction and Targeted Therapy·신호전달 및 표적 치료)’ 온라인판에 지난 5일 게재됐다. 단국대 김수진 박사와 성균관대 김보윤씨가 공동 제1저자, 단국대 조정희, 성균관대 김훈 교수가 공동 교신저자로 각각 참여했다.

이번 연구는 단국대와 성균관대, 미국 예일대 연구진이 참여하는 국제 컨소시엄 ‘난치성 내성암 극복 차세대 신약개발 글로벌 사업단’과 ‘혁신신약개발연구소’에서 수행했다. 보스턴코리아 공동연구개발사업과 천안시·충청남도 지원사업을 통해 이뤄졌다.