미국 식품의약국(FDA)이 이달 HLB의 간암 신약 리보세라닙-캄렐리주맙 병용요법의 허가 여부를 결정한다. 두 차례 보완요구서(CRL)를 받으며 승인 문턱에서 주저앉았던 HLB의 세 번째 도전이다. 앞선 두 차례 허가의 핵심 보완사항으로 지목됐던 파트너사 중국 항서제약의 제조·품질관리(CMC)가 이번 심사의 최대 변수다.
2일 업계에 따르면 FDA는 이달 리보세라닙-캄렐리주맙 병용요법의 절제불가능 간세포암(HCC) 1차 치료제 허가 여부를 결정할 예정이다. 허가 결정 예정일은 23일(현지시각)이다.
이번 심사의 관심이 CMC에 집중되는 이유는 명확하다. 두 차례 허가 불발의 원인이 모두 같았기 때문이다.
리보세라닙-캄렐리주맙 병용요법은 글로벌 3상 CARES-310 연구에서 기존 표준치료제 '소라페닙' 대비 전체생존기간(OS)과 무진행생존기간(PFS)을 모두 개선했다. 전체생존기간 중앙값(mOS)은 23.8개월로 대조군(15.2개월) 대비 의미 있는 효과를 확인했고, 해당 결과는 세계적 의학저널 '란셋 온콜로지'에도 게재되며 임상적 가치를 인정받았다.
그러나 FDA는 두 차례 모두 약효나 안전성이 아닌 항서제약 제조소의 CMC 문제를 이유로 CRL을 발송했다. FDA가 요구하는 제조공정과 품질관리 기준을 충족하지 못했다는 것이다.
CMC는 원료의약품과 완제의약품의 제조공정, 품질시험, 생산시설 관리 등을 포괄하는 개념이다. 후보물질의 효능이 입증됐더라도 동일한 품질을 반복 생산할 수 있다는 점을 규제기관에 증명하지 못하면 허가를 받을 수 없다.
과거에는 임상시험 성공 여부가 신약 허가의 핵심 변수였지만, 바이오의약품과 면역항암제가 늘어나면서 FDA 심사가 임상 데이터뿐만 아니라 제조공정의 재현성과 품질관리 체계까지 함께 평가하는 방향으로 진화한 것이다. 글로벌 공급망이 복잡해지고 해외 위탁생산 비중이 높아지면서 제조시설에 대한 규제 강도도 갈수록 높아지는 추세다.
실제 미국 제약 전문매체 Pharma Manufacturing이 FDA가 공개한 2020~2024년 CRL 202건을 분석한 결과 150건(74%)이 제조·품질(Quality/Manufacturing) 관련 지적을 포함했다.
임상 데이터만으로는 허가를 담보하기 어려우며 제조공정과 품질관리, 생산시설의 신뢰성이 글로벌 신약 허가의 핵심 경쟁력으로 부상하고 있다는 의미다. CMC가 연구개발의 후속 절차가 아니라 신약 경쟁력 자체를 결정하는 요소로 부상하고 있다는 분석이 나오는 배경이다.
이번 심사에서 HLB가 강조하는 부분도 CMC다. 미국 자회사 엘레바의 김동건 대표는 미국임상종양학회(ASCO) 현장에서 "현재 가장 우선적인 과제는 리보세라닙-캄렐리주맙 병용요법의 FDA 승인"이라며 "과거 지적사항은 CMC 문제였고 항서제약과 긴밀히 소통하면서 보완자료를 제출했다"고 말했다.
이어 "재제출 이후 FDA 본심사 절차가 빠르게 개시됐고 현재까지 추가적인 심사 보완 이슈는 없다"고 덧붙였다.
HLB는 허가 재도전에 맞춰 CMC 대응 역량도 강화했다. 올해 초 삼성바이오로직스 초대 대표를 지낸 김태한 회장을 바이오부문 총괄회장으로 영입했고, 김 회장은 항서제약을 방문해 CMC 관련 서류와 제조시설을 점검했다.
분기보고서에서도 엘레바를 중심으로 리보세라닙과 리라푸그라티닙 상업화를 핵심 사업으로 제시하고 있으며 4월 주주간담회에서도 CMC 실사 진행 상황과 대응 전략이 핵심 화두로 다뤄졌다.
최근에는 현장 실사 대신 RLI(실사 대체 평가방식) 적용 가능성이 거론되면서 시장의 관심도 커졌다.
다만 HLB는 RLI 제도가 공식화됐고 최근 활용 사례가 있는 것은 사실이라면서도 이번 항서제약 CMC 실사에 적용된다고 단정할 수는 없다고 선을 그었다.
회사는 공식 입장을 통해 "항서제약은 지난해 CRL에서 지적받은 내용을 모두 보완하고 관련 서류를 제출했다"며 "현재까지 FDA로부터 추가 자료 제출 요청은 받은 것이 없는 것으로 확인되고 있다"고 밝혔다.
무엇보다 이번 FDA 결정은 HLB의 미국 시장 진출 여부를 넘어 국내 바이오기업의 글로벌 허가 경쟁력을 가늠할 분수령으로 평가된다.
업계 한 관계자는 "리보세라닙-캄렐리주맙 병용요법은 임상 데이터 측면에서는 충분한 경쟁력을 입증한 만큼 이번 심사의 본질은 항서제약의 CMC 보완을 FDA가 허가 가능한 수준으로 판단하느냐에 있다"며 "결국 세 번째 심사의 성패도 제조·품질관리 리스크를 완전히 해소했는지가 좌우할 것"이라고 말했다.
또 다른 관계자는 "임상 데이터 자체에 대한 평가는 비교적 긍정적인 편이지만 FDA는 품질관리 기준을 매우 엄격하게 적용하는 기관"이라며 "세 번째 심사의 핵심은 효능보다 CMC 리스크가 실제로 해소됐는지를 FDA가 어떻게 판단하느냐에 달려 있다"고 말했다.
2일 업계에 따르면 FDA는 이달 리보세라닙-캄렐리주맙 병용요법의 절제불가능 간세포암(HCC) 1차 치료제 허가 여부를 결정할 예정이다. 허가 결정 예정일은 23일(현지시각)이다.
이번 심사의 관심이 CMC에 집중되는 이유는 명확하다. 두 차례 허가 불발의 원인이 모두 같았기 때문이다.
리보세라닙-캄렐리주맙 병용요법은 글로벌 3상 CARES-310 연구에서 기존 표준치료제 '소라페닙' 대비 전체생존기간(OS)과 무진행생존기간(PFS)을 모두 개선했다. 전체생존기간 중앙값(mOS)은 23.8개월로 대조군(15.2개월) 대비 의미 있는 효과를 확인했고, 해당 결과는 세계적 의학저널 '란셋 온콜로지'에도 게재되며 임상적 가치를 인정받았다.
그러나 FDA는 두 차례 모두 약효나 안전성이 아닌 항서제약 제조소의 CMC 문제를 이유로 CRL을 발송했다. FDA가 요구하는 제조공정과 품질관리 기준을 충족하지 못했다는 것이다.
CMC는 원료의약품과 완제의약품의 제조공정, 품질시험, 생산시설 관리 등을 포괄하는 개념이다. 후보물질의 효능이 입증됐더라도 동일한 품질을 반복 생산할 수 있다는 점을 규제기관에 증명하지 못하면 허가를 받을 수 없다.
과거에는 임상시험 성공 여부가 신약 허가의 핵심 변수였지만, 바이오의약품과 면역항암제가 늘어나면서 FDA 심사가 임상 데이터뿐만 아니라 제조공정의 재현성과 품질관리 체계까지 함께 평가하는 방향으로 진화한 것이다. 글로벌 공급망이 복잡해지고 해외 위탁생산 비중이 높아지면서 제조시설에 대한 규제 강도도 갈수록 높아지는 추세다.
실제 미국 제약 전문매체 Pharma Manufacturing이 FDA가 공개한 2020~2024년 CRL 202건을 분석한 결과 150건(74%)이 제조·품질(Quality/Manufacturing) 관련 지적을 포함했다.
임상 데이터만으로는 허가를 담보하기 어려우며 제조공정과 품질관리, 생산시설의 신뢰성이 글로벌 신약 허가의 핵심 경쟁력으로 부상하고 있다는 의미다. CMC가 연구개발의 후속 절차가 아니라 신약 경쟁력 자체를 결정하는 요소로 부상하고 있다는 분석이 나오는 배경이다.
이번 심사에서 HLB가 강조하는 부분도 CMC다. 미국 자회사 엘레바의 김동건 대표는 미국임상종양학회(ASCO) 현장에서 "현재 가장 우선적인 과제는 리보세라닙-캄렐리주맙 병용요법의 FDA 승인"이라며 "과거 지적사항은 CMC 문제였고 항서제약과 긴밀히 소통하면서 보완자료를 제출했다"고 말했다.
이어 "재제출 이후 FDA 본심사 절차가 빠르게 개시됐고 현재까지 추가적인 심사 보완 이슈는 없다"고 덧붙였다.
HLB는 허가 재도전에 맞춰 CMC 대응 역량도 강화했다. 올해 초 삼성바이오로직스 초대 대표를 지낸 김태한 회장을 바이오부문 총괄회장으로 영입했고, 김 회장은 항서제약을 방문해 CMC 관련 서류와 제조시설을 점검했다.
분기보고서에서도 엘레바를 중심으로 리보세라닙과 리라푸그라티닙 상업화를 핵심 사업으로 제시하고 있으며 4월 주주간담회에서도 CMC 실사 진행 상황과 대응 전략이 핵심 화두로 다뤄졌다.
최근에는 현장 실사 대신 RLI(실사 대체 평가방식) 적용 가능성이 거론되면서 시장의 관심도 커졌다.
다만 HLB는 RLI 제도가 공식화됐고 최근 활용 사례가 있는 것은 사실이라면서도 이번 항서제약 CMC 실사에 적용된다고 단정할 수는 없다고 선을 그었다.
회사는 공식 입장을 통해 "항서제약은 지난해 CRL에서 지적받은 내용을 모두 보완하고 관련 서류를 제출했다"며 "현재까지 FDA로부터 추가 자료 제출 요청은 받은 것이 없는 것으로 확인되고 있다"고 밝혔다.
무엇보다 이번 FDA 결정은 HLB의 미국 시장 진출 여부를 넘어 국내 바이오기업의 글로벌 허가 경쟁력을 가늠할 분수령으로 평가된다.
업계 한 관계자는 "리보세라닙-캄렐리주맙 병용요법은 임상 데이터 측면에서는 충분한 경쟁력을 입증한 만큼 이번 심사의 본질은 항서제약의 CMC 보완을 FDA가 허가 가능한 수준으로 판단하느냐에 있다"며 "결국 세 번째 심사의 성패도 제조·품질관리 리스크를 완전히 해소했는지가 좌우할 것"이라고 말했다.
또 다른 관계자는 "임상 데이터 자체에 대한 평가는 비교적 긍정적인 편이지만 FDA는 품질관리 기준을 매우 엄격하게 적용하는 기관"이라며 "세 번째 심사의 핵심은 효능보다 CMC 리스크가 실제로 해소됐는지를 FDA가 어떻게 판단하느냐에 달려 있다"고 말했다.