eLBP, 미국·유럽 개발시 안전성·신뢰성·견고성·일관성 확립 필요
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    최근 마이크로바이옴 치료제에서 합성 및 시스템 생물학이 특정 균주를 제거하거나 특정 대사체의 생성을 감소시키는 등 마이크로바이옴을 조작해 질병을 치료할 수 있다는 점에서 주목을 받고 있다.

    10일 한국바이오협회에 따르면 지난해 11월 마이크로바이옴 치료제로써 가능성을 보여준 첫 번째 사례로 미국 식품의약국(FDA)는 페링 제약사의 '레비요타'를 최초의 마이크로바이옴 기반 치료제로 승인한 바 있다. 

    마이크로바이옴은 신경질환·암·염증성 질환을 포함한 많은 질병과 관련돼 있는데, 유망한 연구 방법 중 하나는 변형된 미생물을 사용하는 것이다.

    최근 몇 년 동안 이 치료법의 안전성과 효능을 평가하기 위해 고안된 임상시험의 수가 증가하고 있는데, 대표적인 예로 건강한 개인의 대변을 사용해 환자의 불균형한 미생물군을 대체하려고 시도하는 대변 미생물이식(FMT)이 있다. 

    현재 FMT를 연구하는 많은 임상시험이 있으며 표준요법에 반응하지 않는 클로스트리디오이데스 디피실 감염증에 FMT사용을 허용하고 있다.

    다른 전략으로는 공학적 마이크로바이옴이 있으며 eLBP가 포함된다. eLBP는 특정 진단 또는 치료기능을 수행하도록 유전적으로 변형된 미생물을 말한다. 이 전략의 간단한 예는 치료효능을 가진 분자를 발현하도록 박테리아를 재설계하는 것이다.

    현재까지 이러한 전략의 대부분은 실험실 내 또는 동물모델에서만 테스트됐고, 최근에는 더 많은 eLBP 임상시험을 통해 인간에서의 안전성 및 효능에 대한 데이터를 얻었다.

    eLBP를 활용해 표적하는 가장 많은 적응증은 암이다. 박테리아로 암을 치료하는 것은 새로운 개념은 아니며 많은 박테리아 종은 종양 미세환경 내에서 종양을 우선적으로 군집화하는 고유한 능력을 가지고 있다. 

    또한 서로 다른 종양 유형에서 드러나는 뚜렷한 미생물군 구성이 있다는 사실이 밝혀지면서, 박테리아를 종양 내에서 직접 국소 치료제를 생산하기 위한 수단으로 활용하는 수도 증가하고 있다.

    현재 임상시험에서 암에 초점을 맞춘 eLBP는 지난해 9월 기준으로 리스테리아균(36개 시험)과 사모넬라균(10개 시험)이다. 

    독성이 감소된 리스테리아 균주는 특정 형태의 암에 대한 백신역할을 하도록 조작되며 대표적으로 HPV 관련 암 치료를 위해 애드백시드에서 개발한 'ADXS11-001'이 있다. 이 균주는 자궁경부암 치료를 위한 여러 임상시험을 거쳤으며 고위험 자궁경부암에 대해 임상3상시험(23년 6월 종료예정)을 수행하고 있다.

    사모넬라 아종도 종양 조직을 침투하고 조직 내에서 우선적으로 성장할 수 있기 때문에 일반적으로 사용되며 벡심이 개발한 'VXM01' 균주는 혈관 내피 성장 인자-2를 생산하도록 조작됐다. 진행성 췌장암, 교모세포종을 대상으로 임상시험을 진행했고, 종양 조직의 CD8/Treg 비율을 긍정적으로 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 

    결과에 따라 현재 재발성 교모세포종을 타겟한 1/2상 임상시험 환자를 모집 중이다.

    대부분의 많은 eLBP는 특정 분자의 발현을 기초로 하지만 최신 엔지니어링 기술은 더 복잡한 시스템 개발을 가능하게 한다. 동적방식으로 환경신호를 감지하는 바이오센서, 특정 환경에 서 치료효능을 나타내는 엔지니어링된 균주, 유전자 조작된 박테리아 기반 생체물질 등이 그 예이다. 

    eLBP는 단일 균주로부터 다수의 치료효과를 나타낼 수 있어 기존의 방법과 차별화되며, 이러한 시스템이 예측가능하고 견고한 방식으로 작동하는지 평가할 수 있는 방법론이 점차 발전할 것으로 전망된다.

    그러나 LBP는 유기체 내에서 유전물질을 추가, 삭제 또는 변경하여 조작된 경우 유전자변형 유기체(재조합 LBP)를 포함할 수 있어 미국과 유럽에서 개발하려면 생산된 각 배치의 안전성, 신뢰성, 견고성 및 일관성을 확립해야 한다.

    또한 의약용 승인을 받으려면 미생물을 제조, 가공 및 포장하는 시설이 cGMP규정에 따라 운영돼야 한다.

    한국바이오협회 관계자는 "마이크로바이옴은 초기 입증된 위장질환 중심으로 개발 초점을 두었으며 이제는 암에서 염증성질환 및 신경학에 이르기까지 장 외부의 질병을 목표로 하고 있다"며 "마이크로바이옴의 주요 이점인 안전성은 치료제 개발로의 성공을 촉진할 수 있는 중요 요소이다"고 말했다. 

    이어 "이는 지난 몇 년 동안 제약산업에서 마이크로바이옴을 높이 평가하고 관심을 가지기에 충분하다"며 "곧 예상되는 경구용 마이크로바이옴 치료제의 승인으로 경쟁력을 입증할 일만 남았다"고 설명했다. 

    그러면서 "eLBP는 환자 내부의 신호를 감지하고 질병 부위에 반응하며 독성에 대한 우려를 완화한 살아있는 의약품을 제공할 수 있는 잠재력을 갖고 있어 맞춤형 의학 연구에 새로운 기회를 불러일으키고 있다"며 "엔지니어링된 마이크로바이옴은 생리학적 또는 병리학적 신호를 기반으로 인체의 작용부위에서 조건에 반응하고 효능을 발휘하도록 설계된 살아있는 치료제다"라고 덧붙였다.