아주대-서울대 공동연구팀, 췌장암 환자·모델 조직의 불일치 현상 규명

국내 연구진이 난치암인 췌장암 연구에 활용되는 모델 시스템에서 환자 조직과 모델 조직의 불일치 현상을 규명하는 데 성공했다. 췌장암에 대한 맞춤형 치료 방법을 개발하는 데 이바지할 것으로 기대된다.

22일 아주대학교에 따르면 박대찬 첨단바이오융합대학·대학원 분자과학기술학과 교수와 장진영 서울대 의과대학 간담췌외과 교수 공동 연구팀이 췌장암 환자로부터 구축한 PDX 모델을 이용해 췌장암 실제 환자 조직과 모델 조직에서의 차이점을 규명했다.

전체 췌장암의 90%를 차지하는 췌관선암(PDAC)은 조기 진단이 어렵고 전이가 빈번한 데다 치료법도 부족하다. 췌관선암의 5년 생존율은 10% 미만이다.

췌관선암 등 암 연구에서 환자의 조직을 활용하기는 어렵다. 그 양이 한정적이고 직접적인 항암제 테스트가 힘들기 때문이다. 이에 환자의 조직을 사람이 아닌 다른 종의 동물에 이식해 구축한 '동물모델' 기반의 시스템이 널리 활용된다.

문제는 모델 시스템을 구축하는 과정에서 암세포의 성질이 변하고, 종양미세환경이 재구성됨에 따라 환자의 암 조직과 모델 시스템 사이에 불일치가 발생한다는 점이다. 모델의 신뢰성에 대한 논란이 있었다.

아주대·서울대 공동 연구팀은 이런 불일치 현상을 규명하기 위해 36명의 췌장암 환자로부터 혈액과 암 조직을 확보하고, 환자의 암 조직을 이식한 환자 유래 이종이식 모델(PDX 모델)을 구축했다. 연구팀은 확보한 환자 샘플과 PDX 조직 샘플을 대상으로 WES(Whole exome sequencing)와 RNA-seq(RNA sequencing)을 수행해 모델 구축 과정에서의 유전체와 전사체 변화를 추적했다.

연구팀은 분석 결과 환자의 암 조직과 해당 환자의 PDX 모델 암 조직 사이에 체세포 변이와 유전자 복제 수 변이 등 유전체 변이가 일치하지 않고, PDX 모델에서 특정 유전자의 변이가 축적되는 것을 확인했다. 또한 같은 환자의 암 조직에서 PDX 모델이 구축될 때 암세포의 특성이 변화하는 것을 확인했다.

연구팀은 PDX 모델이 유전체의 불일치뿐 아니라 유전자 발현 수준에서도 환자의 암 조직과 차이가 있음을 확인했다. 연구팀은 기존의 췌장암 하위 유형은 PDX 모델을 분류하는 데 적합하지 않음을 입증했고, PDX 모델의 새로운 특이적 하위 유형을 정의했다. 또한 모델 구축 과정에서 하위 유형의 변화가 종양미세환경에서 주변 기질 세포와의 상호작용 차이로부터 기인한 것임을 규명해 냈다. 이런 결과는 PDX 모델 구축 과정에서 암세포의 환경 적응과 특성 변화가 일어나므로 PDX 모델을 사용한 임상시험 과정에서 실제 췌장암 환자 조직과의 불일치 현상을 신중히 고려해야 한다는 것을 시사한다.

박 교수는 "실제 췌장암 환자의 조직과 PDX 모델을 대비해 축적되는 다양한 유전체 변이와 모델 특이적 유전자 발현 프로파일의 변화를 추적했다"며 "이를 바탕으로 환자의 항암제 반응 정도를 모델 동물로 더 정확하게 예측하고, 새로운 환자맞춤형 치료법을 개발하는 데 도움이 될 것"이라고 했다.

이번 연구 논문 '췌관선암 환자 유래 이종이식 모델의 하위 유형 정의 및 추적(Defining and tracing subtypes of patient-derived xenograft models in pancreatic ductal adenocarcinoma)'은 암 연구 분야 최상위 학술지인 '캔서 커뮤니케이션즈(Cancer Communications)'에 게재됐다.

박 교수와 장 교수가 공동 교신저자로, 아주대 현상엽 석사 졸업생(현 JW C&C신약연구소)과 문재윤 분자과학기술연구센터 박사, 서울대 한영민 박사가 공동 제1저자로 각각 참여했다.

이번 연구는 교육부의 G-LAMP(Global-Learning & Academic research institution for Master’s·PhD students, and Postdocs) 사업과 한국연구재단의 중견연구 사업의 지원을 받았다.