서양 중심 유방암 연구의 한계 넘어 … 한국인 1364명 WGS 기반 '아시아 첫 대규모 코호트' 구축신규 유전자 4개 발굴·MATH 예후지표 검증 … 정밀의학·신약개발의 기반 데이터로 부상APOBEC 변이·초기 돌연변이 축적 등 한국형 발병 특성 규명 … 임상·연구·산업에 파급 기대
  • ▲ ⓒ삼성서울병원
    ▲ ⓒ삼성서울병원
    한국 연구진이 글로벌 유방암 연구의 판도를 뒤흔들 수 있는 대규모 유전체 코호트를 완성했다. 삼성서울병원이 1364명의 유방암 환자를 전장유전체분석(WGS)으로 해독한 '큐브릭스(CUBRICS)' 코호트를 구축해 네이처(Nature)에 발표한 것이다. 

    서양 데이터를 중심으로 발전해 온 기존 유방암 연구 지형 속에서 아시아 환자를 제대로 반영한 유전체 자료가 드문 현실을 감안하면, 이번 코호트는 한국뿐 아니라 글로벌 정밀의학 분야에서 중대한 이정표로 평가된다.

    5일 삼성서울병원 유방암센터 박연희 교수, 유종한 교수, 이정민 교수 연구팀은 바이오인포매틱스 기업 이노크라스와 함께 10년에 걸쳐 축적한 임상 및 유전체 데이터를 통합했다고 밝혔다. 

    연구팀은 2012~2023년 동안 삼성서울병원과 서울성모병원에 등록된 유방암 환자를 대상으로 전장유전체를 정밀 분석했으며 이는 지금까지 보고된 유방암 WGS 코호트 중 최대 규모다. 

    연구팀은 대규모 임상 코호트와 고품질 WGS, 세계적 수준의 바이오인포매틱스가 결합할 때 가능한 성과라면서 종전의 타깃 패널 검사로는 확인할 수 없던 유전체 인사이트를 발굴해 WGS의 임상적 활용을 가속화할 것으로 평가했다.

    큐브릭스가 주목받는 이유는 단순히 규모가 커서가 아니다. 암을 발생시키는 원인을 추정할 수 있는 돌연변이 시그니처, 항암제 반응성을 설명하는 상동 재조합 결핍(HRD), 면역항암제 효과를 예측하는 종양변이부담(TMB), 암의 복잡성과 적응력을 보여주는 종양 이질성 점수(MATH) 등 암의 생물학적 특성을 입체적으로 분석해 정밀의학적 해석을 가능하게 한 점이 핵심이다. 

    연구팀은 총 1093만 개의 후천적 돌연변이를 규명했으며, 유방암 발병에 영향을 주는 핵심 유전자로 41개를 확인했다. 이 가운데 BCL11B, RREB1, RAF1, SPECC1 등 4개 유전자는 이번 연구에서 처음으로 보고된 신규 후보로, 향후 바이오마커와 표적치료제 개발의 중요한 발판이 될 가능성이 열렸다.

    또 하나 중요한 발견은 종양의 이질성을 정량화한 MATH 점수다. 연구팀은 TP53 변이가 종양 내 분자적 다양성을 확대해 예후를 악화시킨다는 점에 주목해 암세포의 이질적 양상을 수학적 모델로 재해석했다. 

    실제로 MATH 점수가 중앙값(40점) 이상인 환자는 사망 위험이 1.66배 높았고, 특히 HER2 양성 환자는 항-HER2 치료 후 무진행생존율이 2.8배 낮았다. 

    이는 같은 아형이라도 환자별 유전체 구조에 따라 치료 결과가 크게 달라질 수 있음을 보여주는 근거로 종양 이질성을 정밀 치료전략 설계의 핵심 변수로 다루어야 한다는 점을 뒷받침한다. 

    한국인 유방암의 특징을 처음으로 분자생물학적 수준에서 명확히 드러낸 점도 주목할 만하다. 연구에 따르면 APOBEC3A/3B 돌연변이를 부모로부터 물려받는 비율이 한국인에서 31.8%에 달해 유럽(8.5%)보다 월등히 높았다. 

    APOBEC 변이는 다른 유전자의 돌연변이를 촉진해 암 발생 가능성을 높이는 만큼 아시아 환자가 서양 환자와 다른 발병 기반을 갖고 있다는 사실이 유전체 차원에서 규명된 것이다. 

    연구팀은 이러한 차별성이 한국인의 발병 메커니즘을 해석할 열쇠가 될 뿐 아니라 아시아 환자 맞춤 예후 모델과 치료전략 개발의 기회를 열 것이라 전망했다.

    유방암이 오랜 시간에 걸쳐 형성되는 질환이라는 점을 보여준 것도 중요한 성과다. 

    암이 특정 시점에서 갑자기 발생하는 것이 아니라 임상 진단 훨씬 이전 단계에서 이미 주요 돌연변이가 축적되기 시작하며 이러한 분자적 사건들이 장기적으로 종양 발생을 유도한다는 분석이 제시됐다.

     이는 호르몬수용체 양성 유방암이 장기간 재발하거나 치료 저항성으로 이어지는 이유를 설명해 주는 근거로 환자의 유전체적 '시간 축'을 고려한 치료 전략의 필요성을 강조한다.

    이번 코호트는 현재 임상에서 널리 사용되는 NGS 패널 검사의 한계를 넘어섰다는 점에서도 의미가 크다. 패널 검사는 특정 유전자만 확인하기 때문에 암의 전반적 구조나 복잡한 변이를 파악하기 어렵지만 WGS는 전체 유전체 정보를 기반으로 구조 변이, 복제 이상, 서브클론 진화 등 암의 전체 지도를 복원할 수 있다. 

    연구팀은 이를 '나무 한 그루가 아니라 숲 전체를 보는 접근'이라고 설명하며 큐브릭스가 WGS 기반 정밀의학의 임상적 실현 가능성을 보여준 사례라고 평가했다.

    박연희 교수는 "기존 기준만으로는 환자별 치료 결과 차이를 충분히 설명할 수 없었다"며 "전장유전체분석과 임상 데이터가 결합된 이번 코호트가 유방암 연구의 기전을 명확히 밝히고 치료 패러다임 변화를 이끌 것"이라고 말했다.