숙명여대 김주미 교수팀, 희귀 근육질환 'GNE 근병증' 발병 원인 밝혀 … 치료후보로 '코판리시브' 제시

숙명여자대학교는 약학부 김주미 교수 연구팀이 희귀 근육질환인 GNE 근병증의 새로운 병리 기전을 규명하고, 이를 기반으로 치료 약물을 제시했다고 24일 밝혔다.

이번 연구는 서울대 약대 차혁진 교수팀과 함께 진행했다.

GNE 유전자는 근육 세포를 보호하는 물질인 시알산(sialic acid) 합성에 관여하는 효소를 만드는 유전자다. GNE 근병증은 GNE 유전자에 돌연변이가 생겨 시알산이 제대로 만들어지지 못하면서 점진적으로 근육이 약화하는 난치성 질환이다. 일반적으로 30대 초반에 무릎 아래쪽 근육부터 약해지기 시작해 전신으로 진행되며 발병 후 10년쯤 지나면 휠체어에 의존하는 경우가 많다.

연구팀은 인간만능줄기세포 기반 근육세포 모델의 전사체 분석을 통해 자가포식(세포 내 손상되거나 불필요한 성분을 스스로 파괴하는 과정) 기능 이상이 GNE 근병증의 주요 병리 기전이라는 점을 확인하고, 질병 세포모델 실험을 통해 이를 검증했다.

특히 세포외기질(세포 바깥을 채우는 지지 구조물)이 과도하게 생성되면 PI3K(인산화효소)-AKT(인산화효소)-mTORC1(단백질 복합체)로 이어지는 신호 경로를 비정상적으로 활성화하고, 자가포식을 작동시키는 스위치 단백질 ULK1이 억제되면서 자가포식이 차단되는 새로운 분자적 기전을 규명했다. 쉽게 말하면 세포 바깥 구조물이 과도하게 쌓이면서 성장 신호가 과활성화되고, 세포 청소 시스템이 꺼지면서 세포 기능에 이상이 생긴다는 것이다.

연구팀은 전사체 기반 약물 스크리닝 기법을 활용해 해당 병리 기전을 역전시킬 수 있는 후보 물질을 탐색한 결과, 미 식품의약국(FDA) 승인 PI3K 억제제인 코판리시브(Copanlisib)를 유력한 치료 후보로 도출했다. 코판리시브는 AKT-mTORC1 신호를 억제하고 ULK1 활성을 회복시켜 자가포식 기능을 정상화하는 효과를 보였다.

이런 연구 결과는 인간 줄기세포 유래 신경근 오가노이드(neuromuscular organoid) 모델에서도 재현돼 치료 전략의 신뢰성을 뒷받침했다.

김주미 교수는 “이번 연구는 질환의 근본적인 분자 기전을 규명했다는 데 의미가 있다”며 “특히 희귀질환에 대한 약물 재창출(이미 승인된 약물을 다른 질병 치료에 사용하는) 전략을 제시해 임상 적용 가능성을 크게 높였다”고 말했다.

이번 연구 성과는 글로벌 출판사 스프링거 네이처에서 발간하는 의학 전문 학술지 ‘익스페리멘털 앤드 몰레큘러 메디슨(Experimental & Molecular Medicine·실험과 분자 의학)’ 4월호에 게재됐다. 이번 연구는 서울대 약대 김동우가 제1저자, 권은지·권혁이 공동저자, 서울대 차혁진 교수와 숙명여대 김주미 교수가 공동 교신저자로 각각 참여했다.